История Дебрецена насчитывает не одно столетие. В начале XI века на этом месте было уже довольно большое поселение. В 1218 году венгерский король Андраш II присвоил поселению городские привилегии, а в 1361 году король Лайош I даровал Дебрецену право проведения ярмарок, после чего торговля стала главным фактором, обеспечивающим постоянное развитие города.
В эпоху турецкого владычества в Дебрецене распространились идеи Реформации. С 1551 года в городе не стало католических храмов, а в 1673 году Габсбурги, исповедовавшие католичество, выслали в Дебрецен 40 пасторов-протестантов, и с того времени город приобрёл неофициальный статус столицы венгерской Реформации.
В 1848—1849 годах Дебрецен оказался в центре Венгерской национально-освободительной революции и на короткое время фактически стал столицей страны.
Со второй половины XIХ века экономический рост города ускорился: в 1857 году Дебрецен и Будапешт соединила железная дорога, быстро росло число заводов и фабрик, банков, школ, больниц и общественных зданий. В 1884 году в Дебрецене был пущен первый в Венгрии трамвай на паровой тяге.
После Первой мировой войны по условиям Трианонского договора к Румынии отошла значительная часть восточных венгерских земель, после чего Дебрецен оказался близко к границе с Румынией и Украиной.
Дебрецен сильно пострадал во время Второй мировой войны, восстановление города продолжалось вплоть до 60-х годов XX века.